Furosemida
A furosemida é um fármaco excretado a nível renal. Como a excreção se dá por transporte ativo, a excreção biliar pode ficar saturada, havendo a possibilidade de ocorrer uma subida na concentração deste composto no fígado. Este orgão é um alvo preferencial de xenobióticos também devido à sua capacidade de metabolização, para além da excreção biliar .
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A toxicidade mostra um limite de dose marcado, o que se deve, em parte, à saturação da excreção biliar e à saturação de proteínas plasmáticas. A furosemida causa necrose centrilobular em ratinhos após doses de 400mg/Kg .
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A excreção biliar da furosemida é então um processo ativo e saturável. Os processos de absorção com estas caraterísticas são especialmente dados a doses tóxicos uma vez que resultam relações dose-resposta inesperadas. Após altas doses de furosemida, existe um aumento não proporcional no nível plasmático do fármaco. Isto parece ser responsável pelo limiar de dose tóxica, acima da qual ocorre necrose hepática .
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Hepatotoxicidade
Um composto epóxido eletrofílico tem sido reportado como altamente citotóxico para os hepatócitos. Este metabolito inibe macromoléculas, inibindo funções celulares importantes, o que pode justificar o potencial carcinogénico e genotóxico que já foi sugerido .
Portanto, o dano hepatocelular causado pela furosemida é também resultado da formação de um metabolito tóxico, formação essa mediado pelo citocromo P450 , nomeadamente a CYP4B1 .
A ligação covalente do metabolito altamente reativo a macromoléculas hepáticas ocorre tanto in vivo como in vitro. A ligação covalente às proteínas microssomais e o nível de ligação é proporcional à severidade da necrose .
A furosemida não é hepatóxica em concentrações terapêuticas, mas in vitro, os estudos mostram que os microssomas hepáticos humanos são capazes de a converter em metabolitos que se ligam irreversivelmente a proteínas microssomais, assim como o que ocorre em ratinhos .
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A ausência de hepatotoxicidade observada em humanos com a furosemida deve-se à extensão da reação de epoxidação do anel furano e da dose de furosemida requerida para eficácia (1-2mg/kg de peso corporal) relativamente a dose requerida para toxicidade em ratinhos (400mg/kg). A ausência de hepatotoxicidade nos humanos pode ser explicada através, então, da metabolização do fármaco .
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Estudos biliares, hepáticos e microssomais declaram que existe mais um metabolito reativo (para além do epóxido), potenciamente tóxico, o ϒ-cetoenal. Apesar da bioativação ser dependente das enzimas do citocromo P450, levando a necrose hepatocelular, a contribuição relativa de cada metabolito para a ligação covalente e toxicidade permanece desconhecida .
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O metabolismo in vivo da furosemida resulta em vários metabolitos : ácido ϒ-cetocarboxílico, conjugados com a glutationa, conjugados misto com N-acetilcisteína e N-acetil-lisina, e conjugados com glucuronídeos. Os metabolitos indicam indiretamente a formação de um epóxido e um intermediário reativo enal. A furosemida pode, então, ser metabolizada em ácido ϒ-cetocarboxílico, que é excretado na bile, devido à instabilidade do epóxido formado a nível hepático .
ácido ϒ-cetocarboxílico
Conjugado com a glutationa
Conjugado com aminoácidos
Epóxido
Conjugado com ácido glucurónico
ϒ-cetoenal
Ototoxicidade
A furosemida causa perda de audição temporária, mas raramente o quadro de surdez permanece permanente, a não ser com quadros que envolvam falência renal crónica ou aguda, ou, então, o uso de outros fármacos ototóxicos, como os aminoglicosídeos .
Diuréticos da ansa induzem alterações patológicas únicas na cóclea, como a formação de espaços edematosos no epitélio da estria vascular, o que leva a uma rápida diminuição do potencial endolinfático e eventual perda do potencial coclear microfónico, ou seja, da audição. A barreira sangue-cóclea previne a entrada de moléculas tóxicas e patogénios na cóclea, mas quando os diuréticos induzem uma isquemia passageira, a barreira é rompida, o que permite a entrada de xenobióticos .
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Por causa do seu lento uptake para a cóclea, fármacos ototóxicos como a gentamicina e a cisplatina, causam perda de células ciliadas ou perda de audição após um único tratamento. Contudo, quando altas doses de diuréticos da ansa são administradas em simultâneo com estes fármacos ototóxicos, ocorre uma perda de células ciliadas significativa, assim como pode ocorrer perda de audição permanente devido à barreia sangue-cóclea ser danificada .
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O mecanismo mais provável para a potenciação do efeito ototóxico por parte dos diuréticos da ansa consiste no dano nas junções apertadas das células nos vasos sanguíneos na estria vascular da cóclea, resultando numa quebra temporária da barreira entra o sangue e a cóclea, o que aumenta a permeabilidade da parede lateral a outros fármacos ototóxicos .
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Pensava-se que os mecanismos ototóxicos dos diuréticos da ansa eram causados pela inibição da ATPase sódio/potássio e da adenilciclase na estria vascular. Contudo, outros estudos sugerem que a alteração destas enzimas possam ser uma consequência secundária da ototoxicidade dos diuréticos da ansa, o que leva a um desequilíbrio eletrolítico no organismo .
Farmacocinética da Furosemida
[6] INCHEM (Chemical Safety Information from Intergovernmental Organization. Disponível em: http://www.inchem.org/documents/pims/pharm/pim240.htm#PartTitle:7.%20%20PHARMACOLOGY%20AND%20TOXICOLOGY, acedido a 15/04/2017.
[7] Ding, D., Liu, H., Qi, W., et al (2016). Ototoxic effects and mechanisms of loop diuretics. Journal of Otology, 11(4), 145-156.
[1] Timbrell, J. A. (2009). Principles of Biochemical Toxicology. Informa Healthcare, 4ª ed., págs. 168 e 199.
[2] Williams, D. P., Antoine, D. J., Butler, P. J., et al (2007). The metabolism and toxicity of furosemide in the Wistar rat and CD-1 mouse: a chemical and biochemical definition of the toxicophore. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 322(3), 1208-1220.
[3] Qu, Q., Liu, J., Zhou, H. H., et al (2014). Nrf2 protects against furosemide-induced hepatotoxicity. Toxicology, 324, 35-42.
[4] Olvera-Vargas, H., Leroy, S., Rivard, M., et al (2016). Microbial biotransformation of furosemide for environmental risk assessment: identification of metabolites and toxicological evaluation. Environmental Science and Pollution Research, 23(22), 22691-22700.
[5]TOXNET (Toxicology Data Network). Disponível em: https://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search2/f?./temp/~a0PByh:1, acedido a 13/05/2017.
Para além do aumento desproporcional na concentração da furosemida e agravada exatamente por este aumento, ocorre uma bioativação metabólica da furosemida a nível do fígado, o que dá origem a metabolitos tóxicos . Tendo em conta o mecanismo de ação deste fármaco, também se pensa que a desregulação da homeostasia do cálcio também contribui para a toxicidade da furosemida .
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